Cáncer: Vista general

Cáncer: Vista general

Propiedades básicas de una célula cancerosa

• Tiene capacidad de crecer y dividirse a un ritmo normal; sin embargo, cuando las células normales proliferan hasta el punto en que cubren el fondo de la caja de cultivo, su ritmo de crecimiento disminuye y tienden a mantener una sola capa de células (monocapa). En cambio, las células malignas no se detiene y se apilan unas sobre otras formando cúmulos.
• Las células cancerosas no sólo ignoran las señales que inhiben el crecimiento en ausencia de las señales estimulantes, sino que prosiguen su crecimiento en ausencia de las señales que lo inducen que normalmente son necesarias para el mismo. Las células cancerosas pueden proliferar en ausencia de suero porque su ciclo celular no depende de las señales transmitidas por los receptores para factores de crecimiento situados en su superficie.
• Por otro lado, las células cancerosas parecen inmortales porque se dividen en una forma indefinida. Esto se atribuye generalmente a la acción de la telomerasa (ausente en células normales).
• Las células cancerosas son inestables desde el punto de vista genético y a menudo tienen complementos cromosómicos muy anormales (aneuploidía).
• Las células cancerosas casi nunca inducen a apoptosis, incluso cuando el contenido cromosómico se altera en forma notoria.
• Las células cancerosas dependen de la glucólisis. Las células cancerosas tienen altas necesidades metabólicas; por lo que, en el centro del tumor se generes condiciones de hipoxia, esto hace que las células cancerosas activen una factor de transcripción llamado HIF que induce la formación de nuevos vasos sanguíneos y promueve las propiedades migratorias de las células, lo cual podría contribuir a la diseminación tumoral.

La mayor captación de glucosa en las células tumorales se puede usar como medio de una PET.

CAUSAS DEL CÁNCER

Dentro de las causas se encuentra la exposición a Hollín (chimeneas), radiación ultravioleta, radiación ionizante y virus (virus tumorales de DNA [polioma, virus simiesco 40, adenovirus y virus similares a Herpes] y virus tumorales de RNA [semejantes a VIH]). Todos estos agentes alteran el genoma.

Los virus tumorales portan genes cuyos productos interfieren en las actividades normales que regulan el crecimiento celular. El virus del papiloma humano es uno de estos (HPV). El Helicobacter pilory también puede causar cáncer debido a la inflamación crónica causada por él. A partir de esto se desprende que una alimentación rica en especias (pimienta, comino, etc.) puede ser un factor que incremente la incidencia de cáncer al tracto digestivo; ya que estos compuestos son, primariamente, mecanismos de defensa de la planta, que inducen la inflamación del tejido con el que hacen contacto. Al ingerir constantemente estos compuestos inducimos un estado inflamatorio crónico en nuestro tracto digestivo que podría terminar en cáncer.

Estudios realizados en primates sugieren que la alimentación hipocalórica protege contra el cáncer.

Algunos compuestos encontrados en las grasas animales y el alcohol inducen el cáncer mientras que compuestos encontrados en la soya (isoflavona), el té (EGCG) y el brócoli (sulforafanos) reducen el riesgo.

Los fármacos que interfieren con la acción de los estrógenos (tamoxifeno o raloxifeno) o el metabolismo de la testosterona (finasterida) reducen la frecuencia de cánceres mamario o de próstata, respectivamente. El uso prolongado de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), como el ácido acetilsalicílico y la idometacina, reducen en gran proporción el riesgo de cáncer de cólon. 

GENÉTICA DEL CÁNCER

El cáncer se produce por la proliferación descontrolada de una sola célula (monoclonal).

Por lo general, las mutaciones hereditarias no son un factor importante en la ocurrencia de la mayor parte de los casos de cáncer.

El desarrollo de un tumor maligno (carcinogénesis) es un proceso con múltiples etapas que se caracteriza por una progresión de alteraciones permanentes en una sola línea de células, lo que puede ocurrir en el transcurso de muchas divisiones sucesivas. Según este concepto, la tumorogénesis requiere que la célula que inicia el cáncer sea capaz de experimentar un gran número de divisiones celulares.

Durante el desarrollo de un tumor se seleccionan las células con ciertas enzimas, como la telomerasa, que les permiten vivir eternamente.

Genes supresores de tumor y oncogenes: frenos y aceleradores

Los genes supresores de tumor actúan como frenos celulares, codifican proteínas que restringen el crecimiento celular y previenen la transformación maligna de las células. Para que se desarrolle el cáncer deben haber mutado ambas copias del gen supresor tumoral.

Por otro lado, los oncogenes codifican proteínas que promueven la pérdida del control de crecimiento y la conversión de una célula a su estado maligno. La mayor parte de los oncogenes actúan como aceleradores de la proliferación celular. Pueden causar inestabilidad genética, evitar la apoptosis o promover la metástasis. Las células tienen diversos genes, conocidos como proto-oncogenes, con la capacidad de corromper las propias actividades celulares y conducirlas hacia el estado maligno.

Los proto-oncogenes pueden convertirse en oncogenes por varios mecanismos.

1. El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades del producto del gen para que ya no funcione en forma normal.
2. El gen puede duplicarse una o más veces, lo que produce la amplificación y producción excesiva de la proteína codificada.
3. Puede haber un nuevo ordenamiento cromosómico que mueva una secuencia de DNA distante en el genoma hasta quedar próxima al gen, lo que modifica la expresión del gen o la naturaleza del producto génico.

Para que se pierda el control de la regulación basta que un oncogén se encuentre operativo.

Genes supresores tumorales

Hay cerca de dos docenas de genes supresores tumorales en los seres humanos. Entre ellos tenemos: codifican factores de transcripción (TP53 y WT1), reguladores del ciclo celular (RB y INK4a), componentes que regulan las proteínas G (NF1), una fosfatasa de fosfoinositósidos (PTEN) y una proteína que regula el alargamiento de la RNA polimerasa II (VHL). Casi todas estas proteínas actúan como reguladores negativos del ciclo celular.

• pRB en la regulación del ciclo celular. La proteína que codifica el gen RB, pRB, ayuda a regular el paso de las células de la etapa G1 del ciclo celular a la fase S. Esta transición compromete a la célula ya que una vez que pasa a S necesariamente continuará con el resto del ciclo celular y la mitosis. Entre los factores de transcripción que participan en la activación de los genes necesarios para las actividades de la fase S figuran miembros de la familia E2F de los factores de transcripción, que son blancos clave de pRB. 
• p53: guardián del genoma. Es sintetizado por el gen TP53, en caso que falte, produce un trastorno hereditario llamado síndrome de Li-Fraumeni que se caracteriza por presentar una incidencia muy alta de desarrollos de cáncer.  La importancia de p53 como un arma antitumoral resulta más evidente en el hecho de que TP53 se encuentra mutada en la gran mayoría de los cánceres humanos. p53 sirve como un factor de transcripción que actúa como jugador fundamental en la respuesta celular al estrés por daño del DNA regulando los genes que participan en el ciclo celular, la apoptosis y/o senectud. Uno de los genes activados por p53 codifica una proteína llamada p21 que inhibe la cinasa dependiente de ciclina que impulsa a la célula por el punto de verificación de G1 (se detiene el ciclo celular). p53, alternativamente, dirige a la célular con daño genético a lo largo de un trayecto (incluida la activación de la expresión del gen BAX, cuya proteína codificada inicia la apoptosis) que conduce hacia la muerte por apoptosis. p53 también puede adherirse directamente a diversos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 de manera que estimula la apoptosis (ruta independiente de la transcripción). Por ejemplo, p53 se une a las proteínas Bax en la membrana mitocondrial externa, desencadenado directamente la permeabilización de la membrana y liberación de factores apoptóticos. La degradación de p53 se facilita por una proteína llamada MDM2, que se une con p53 y la escolta fuera del núcleo al citosol. Una vez ahí, MDM2 agrega moléculas de ubiquitina a la molécula, lo que la conduce a la degradación.
• p53 activando la senectud. A diferencia de las células apoptóticas, las células seniles permanecen vivas y mantienen actividad metabólica, pero están destinadas a salir del ciclo celular permanentemente. En algunos casos la activación de oncogenes (como Ras) inician un proceso proliferativo luego del cual se ingresa al estado de senectud y se frena el proceso.

Oncogenes

Los oncogenes provienen de proto-oncogenes, que son genes con una función en la célula normal. El oncogén que muta con mayor frecuencia en los tumores humanos es RAS, el cual codifica una proteína de unión con GTP (RAS), que funciona como un interruptor de encendido y apagado para una vía de señalización clave en el control de la proliferación celular y metabolismo. Los mutantes ocnogénicos de RAS casi siempre codifican una proteína en la que no puede estimularse la actividad de GTPasa y esto deja a la molécula en su forma activa unida con GTP que emite señales de proliferación continuas.

Análisis de la expresión genética

Se usan micro arrays  para determinar la expresión genética de las células. Mediante estos análisis se encontró que:

1. La progresión de un tumor se relaciona con un cambio en la expresión de genes particulares.
2. Que ciertos cánceres que parecen similares según los criterios convencionales pueden dividirse en subtipos con características clínicas diferentes con base en sus perfiles de expresión génica.
3. Que el perfil de expresión génica del tumor de un paciente particular puede revelar que tan agresivo (letal) es probable que sea el cáncer
4. Que el perfil de expresión génica del tumor de un paciente individual puede aportar indicios sobre el tipo de estrategia terapéutica con mayor probabilidad de inducir la regresión del tumor.

Mientras más temprano se descubra el cáncer, es más probable que una persona se cure; este es uno de los principios cardinales del tratamiento para el cáncer. Aun así, cierto porcentaje de tumores resulta letal, aunque se descubran y extirpen en una etapa temprana.

Extraído y modificado de "Biología Celular y Molecular, Gerald Karp"